研究背景

Z6·尊龙凯时认为家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引发的遗传疾病。患者自出生起便暴露在极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平之下，导致早期动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生。然而，仅依靠LDL-C来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）患者存在一定困难。FH的临床诊断依赖于遗传检测及荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，并且在部分患者中（如LDL-C在190-220mg/dL范围内）存在漏诊风险。因此，亟需一种更加高效的生物标志物来辅助诊断。

患者分组

FH患者被分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），均来自于意大利、俄罗斯等国的脂质门诊，对照组包括健康人群（n=586）与普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学的关键作用

在标志物筛选过程中，从264种蛋白中迅速锁定FGF-5，其NPX值在FH患者中呈现出超过2倍的差异（log2FC1，P<0.001），ROC曲线的AUC达到0.99。通过机器学习模型验证后，Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5为主要预测因子（重要性评分最高），并有效排除其他蛋白（如BMP-6与CASP-8）的干扰。我们观察到在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，这为后续的ELISA验证提供了基础。

亮点结果

FGF-5在FH患者中显著升高。与对照组比较，genFH组血浆FGF-5水平的NPX值几乎是对照组的2倍（log2倍数变化1，P<0.001），ROC曲线下面积（AUC）高达0.999（95%CI: 0.989-1.000），具有接近完美的特异性与敏感性；而独立验证队列（俄罗斯）的结果一致，AUC为1.000。即便在LDL-C水平匹配的genFH与HC中，FGF-5也能显著区分（AUC=0.969）。

其它发现与生物学机制探讨

此外，机器学习模型还识别出BMP-6、CASP-8与OPN等其它差异蛋白，但FGF-5则是一致显著的标志物。FGF-5参与调控细胞增殖与分化，通过与FGFR受体结合后激活MAPK与Ras等信号通路，可能与FH患者的白细胞端粒缩短与心血管重塑相关。在临床应用方面，该方法可以补充DLCNS的不足，FGF-5有助于识别LDL-C中等升高但DLCNS评分较低的FH患者。另一方面，FGF-5检测在资源有限地区可作为遗传检测的替代方案，成为FH筛查的一线工具。

结论与未来研究方向

本研究通过Olink血浆蛋白组学与机器学习方法，发现FGF-5是一种有前景的FH诊断生物标志物，能够有效区分包括基因确诊与临床诊断病例在内的FH患者与HC个体，为FH的早期诊断与管理提供了新的思路。未来需要进一步研究验证FGF-5的临床应用价值，开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白）以提升诊断效能，探索FGF-5在FH心血管并发症中的潜在病理机制，并推动FGF-5检测的临床转化，弥补遗传检测的不足。然而，研究也存在一定局限性，FH队列的样本量较小，有必要在更大规模的队列中进行验证；本研究主要针对高加索人群，未来需拓展至其他种族；最后，FGF-5在FH中的具体作用机制尚需进一步研究。